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Diskussion

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2EJOHLFK GLH .+HOL[ 5 NHLQH 7UDQVPHPEUDQGRP

äne darstellt, sondern im

Zytoplasma liegt, scheint diese eine wichtige Rolle in Bezug auf die

Kanalfunktion zu spielen. Es wird diskutiert, ob die Regulation der Kanalfunktion

möglicherweise durch Prozesse im Zytoplasma direkt von der

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beeinflusst wird [DUTZLER et al. 2002]. Weitere Untersuchungen des ClC-Kb

haben gezeigt, dass die Aktivität des Kanals durch Veränderung des C-

Terminus verändert wird. Dabei wurden Teile des C-Terminus des ClC-Kb

durch Segmente des ClC-K1 von Ratten ersetzt [WALDEGGER u. JENTSCH

2000]. Auch wenn die angeführten Ergebnisse verschiedener Untersuchungen

die Pathogenität dieser Mutation nicht beweisen, so lässt sich eine

Veränderung der Kanalfunktion aufgrund dieser Mutation vermuten.

Der Patient Marb. 7468 ist Träger zweier heterozygoter Mutationen. Bei der

Mutation # 3 handelt es sich um eine komplexe Mutation. Sie besteht aus einer

9 Basenpaare langen Insertion einer unmittelbar vorausgegangenen Sequenz.

Daran schließen sich eine Deletion von 12 Basenpaaren sowie eine

Punktmutation an. Eine genaue schematische Darstellung zeigt Abbildung 3.25.

Insgesamt entsteht ein um eine Aminosäure verkürztes Protein.

Das Zustandekommen einer solchen Mutation lässt sich durch die beiden in der

Folge angeführten Thesen erklären. Die wahrscheinlichere der beiden sei

vorangestellt.

Unmittelbar vor der beschriebenen Insertion (TCA GGC TTC) findet sich die

gleiche Basenfolge bereits schon einmal. Der Patient zeigt an dieser Stelle im

Vergleich zum Wildtyp eine stumme Mutation G324A. Daher liegt bei dem

Patienten zumindest auf einem Allel ebenfalls die Basenfolge TCA GGC TTC

vor, wie sie sich sowohl im ClC-Ka als auch in der Insertion zeigt. Man kann

daher postulieren, dass die Insertion ein Duplikat dieser Basenfolge darstellt.

Das Auftreten der beschriebenen Punktmutation lässt sich mit diesem Modell

hingegen nicht erklären und scheint daher zusätzlich zu bestehen.

Es besteht eine zweite theoretische Möglichkeit für das Zustandekommen

dieser Mutation. Es ist denkbar, dass es zu einem ungleichen Crossing-over

zwischen A- und B-Kanal aufgrund ihrer hohen Sequenzhomologie kommt

[SIMON et al. 1997], [KONRAD et al. 2000]. Übertragen auf diese Mutation

bedeutet dies, dass es sich bei der Insertion um eine deletierte Sequenz des

1 2 ... 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 ... 130 131

Brak uwag

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